Neuroendokrinologie von Psychopharmaka
Projektleiter: Cornelius Schüle
Beteiligte Wissenschaftler: Thomas C. Baghai, Brigitta Bondy, Christoph Born, Daniela Eser, Julia Kessler, Anna Länger, Rainer Rupprecht, Nina Sarubin
Kollaborationen: Marcus Ising, Manfred Uhr (MPI für Psychiatrie)
In unserer neuroendokrinologischen Arbeitsgruppe werden die Effekte von Psychopharmaka auf die Hormonsekretion, insbesondere die Regulation des Stresshormonsystems, bei gesunden Probanden und bei depressiven Patienten untersucht. Ziel der Untersuchungen ist es, anhand von Stimulationstests bei gesunden Probanden grundsätzliche Mechanismen der Effekte von Antidepressiva auf zentralnervöse Neurotransmitter sowie die Sezernierung von Hormonen darzustellen. In den Patientenstudien soll überprüft werden, inwieweit die antidepressiven Eigenschaften von Psychopharmaka mit ihren Wirkungen auf die Regulationsmechanismen des Stresshormonsystems zusammenhängen. Dabei soll die Frage beantwortet werden, ob eine durch Antidepressiva bewirkte Normalisierung der Aktivität der Stresshormonachse als möglicher Faktor einer Besserung der klinischen Symptomatik anzusehen ist.
Probandenuntersuchungen
Theoretische Grundlage von Untersuchungen zu den endokrinologischen Effekten von Antidepressiva bei Probanden ist die Annahme, dass psychotrope Substanzen mit unterschiedlichen Effekten auf zentralnervöse Neurotransmittersysteme auch unterschiedliche Wirkungen auf die Hormonsekretion des vorderen Hypophysenlappens sowie der peripheren endokrinen Organe haben und demzufolge durch bestimmte pharmakoendokrinologische Profile charakterisiert werden können. So wurden beispielsweise in einer Probandenstudie die Effekte einer Einmalgabe des selektiven Noradrenalinwiederaufnahmehemmers Reboxetin auf die ACTH- und Cortisolsekretion bei 12 gesunden männlichen Probanden im Alter von 20 bis 35 Jahren untersucht. Im Vergleich zu Placebo kam es nach Einmalgabe von 4 mg Reboxetin zu signifikanten Anstiegen von Cortisol und ACTH-Ausschüttung, wobei die Reboxetin-induzierte Stimulation von ACTH und Cortisol durch eine noradrenerg vermittelte agonistische Wirkung auf hypothalamische α1-Rezeptoren mit konsekutiver vermehrter Freisetzung von CRH erklärt werden kann.
In einer weiteren Probandenstudie wurde der Einfluss des Antidepressivums Mirtazapin auf die ACTH- und Cortisolsekretion bei gesunden männlichen Probanden untersucht. Mirtazapin ist im Gegensatz zu den meisten derzeit auf dem Markt befindlichen Antidepressiva kein Wiederaufnahmehemmer, sondern vielmehr ein Antagonist an α2-, 5-HT2-, 5-HT3- und Histamin H1-Rezeptoren. Die Probanden im Alter von 20 bis 35 Jahren erhielten unter einfachblinden Bedingungen in einer randomisierten Reihenfolge an zwei verschiedenen Studientagen entweder Placebo oder 15 mg Mirtazapin um 08:00 Uhr morgens. Mirtazapin führte im Vergleich zu Placebo zu einer deutlichen und signifikanten Inhibition der ACTH- und Cortisolsekretion, die bereits eine Stunde nach Gabe dieses Präparates erkennbar war und bis zum Ende des insgesamt 12-stündigen Untersuchungszeitraums anhielt. Die akut inhibierenden Effekte von Mirtazapin auf die ACTH- und Cortisolsekretion sind am besten durch eine zentralnervöse Blockade von hypothalamischen 5-HT2- und/oder Histamin H1-Rezeptoren zu erklären, die eine Hemmung der hypothalamischen CRH-Freisetzung und damit auch der ACTH- und Cortisolausschüttung hervorrufen.
Auch das atypische Antipsychotikum Quetiapin, für das sowohl bei der bipolaren als auch bei der unipolaren Depression antidepressive Effekte nachgewiesen sind, hemmt akut bei gesunden männlichen Probanden die Cortisol- und ACTH-Ausschüttung, wobei eine Hemmung der hypothalamischen CRH-Freisetzung durch Blockade von α1-, H1- und 5-HT2-Rezeptoren als Wirkprinzip angenommen wird (Abbildung 1).
- Abbildung 1: Cortisolsekretion nach 200 mg Quetiapin und Placebo bei 12 gesunden männlichen Probanden.
Untersuchungen bei depressiven Patienten
Effekte von Psychopharmaka auf die Stresshormonsekretion bei depressiven Patienten
In einer Untersuchung bei 40 depressiven Patienten wurden die zeitlichen Verläufe der Effekte von Reboxetin und Mirtazapin auf die Hypothalamus-Hypophysen-Nebennieren (HHN)-Achsenaktivität bei depressiven Patienten im Laufe einer fünfwöchigen Therapie miteinander verglichen. Ziel dieser Studie war es, zu untersuchen, ob die unterschiedlichen Effekte von Reboxetin und Mirtazapin auf die ACTH- und Cortisolsekretion bei gesunden Probanden auch im Laufe einer fünfwöchigen Therapie bei depressiven Patienten nachzuweisen sind. Deswegen wurde der Einfluss einer fünfwöchigen Behandlung mit Reboxetin (8 mg/die) oder Mirtazapin (45 mg/die) auf die Ergebnisse von seriell durchgeführten Dexamethason/CRH (DEX/CRH)-Tests bei depressiven Patienten untersucht, wobei vor Behandlungsbeginn (Woche 0) und bei Woche 1 und 5 jeweils ein DEX/CRH-Test durchgeführt wurde. Bei der Durchführung des DEX/CRH-Tests als derzeit besten Parameter zur Beurteilung des Stresshormmonsystems erhalten die Patienten am Vorabend um 23:00 Uhr 1,5 mg Dexamethason, wobei am nächsten Tag in einem CRH-Test (Gabe von 100 µg hCRH) nachmittags über einen Zeitraum von 75 Minuten mehrfach Cortisol im Blut gemessen wird. Während der Behandlung mit Reboxetin kam es zu einer graduellen Reduktion der HHN-Achsenaktivität, wobei die Dämpfung der Aktivität der HHN-Achse bei Woche 5 am stärksten ausgeprägt war (Abbildung 2). Im Gegensatz dazu kam es unter Mirtazapin bereits nach einer Woche der Behandlung zu einer deutlichen Abnahme der Cortisol- und ACTH-Werte im DEX/CRH-Test, die signifikant stärker ausgeprägt war als in der Reboxetingruppe. Bei Woche 5 war jedoch bei den mit Mirtazapin behandelten depressiven Patienten ein partieller Wiederanstieg der ACTH- und Cortisolkonzentrationen im DEX/CRH-Test zu erkennen, so dass sich die Ergebnisse des DEX/CRH-Tests bei Woche 5 nicht mehr zwischen der Mirtazapin- und der Reboxetingruppe unterschieden. Weder in der Reboxetin- noch in der Mirtazapingruppe war ein Zusammenhang zwischen den Effekten auf die Ergebnisse des DEX/CRH-Tests und der antidepressiven Wirksamkeit dieser beiden Substanzen nachzuweisen.
- Abbildung 2: Cortisol-AUC-Werte im DEX/CRH-Test vor Behandlungsbeginn (Test 1), nach 1 Woche Behandlung (Test 2) sowie nach 5 Wochen Behandlung (Test 3) bei 40 depressiven Patienten, die entweder mit Reboxetin oder Mirtazapin über einen Zeitraum von 5 Wochen behandelt wurden.
Derzeit untersucht unsere Arbeitsgruppe die Wirkungen von Quetiapin prolong auf die Hypothalamus-Hypophysen-Nebennierenrinden-Achse bei depressiven Patienten. Ausgehend von der Beobachtung, dass Quetiapin die Cortisolsekretion bei gesunden Probanden akut inhibieren kann, führen wir zur Zeit eine Studie bei insgesamt 40 depressiven Patienten durch, die über einen Zeitraum von fünf Wochen entweder Quetiapin prolong (300 mg/die) oder die Vergleichssubstanz Escitalopram (10 mg/die) erhalten. Bei allen Patienten wird vor Behandlungsbeginn, nach 1 Woche sowie nach 5 Wochen ein DEX/CRH-Test durchgeführt. Ziel ist es unter anderem, mögliche Zusammenhänge zwischen einer angenommenen Inhibition des Stresshormonsystems durch Quetiapin und seinen antidepressiven Eigenschaften nachzuweisen.
Munich Antidepressant Response Signatujre (MARS) Projekt
Im MARS-Projekt, das unsere Arbeitsgruppe in Kooperation mit dem Max-Planck-Institut (MPI) für Psychiatrie (Prof. Holsboer, Dr. Ising, Dr. Uhr) durchführt und dessen Federführung dem MPI für Psychiatrie obliegt, sollen genotypische bzw. phänotypische Konstellationen identifiziert werden, die eine Prädiktion der Therapieresponse auf Antidepressiva erlauben und außerdem homogene Subgruppen von Patienten identifiziert werden, die eine gemeinsame Pathophysiologie der Depression aufweisen und mit hoher Wahrscheinlichkeit von einer individualisierten Behandlung profitieren können. Die umfangreiche Charakterisierung der depressiven Patienten umfasst psychopathologische (z.B. klinische Ratings), funktionelle Untersuchungen (z. B. neuroendokrinologische Tests wie den DEX/CRH-Test) neuropsychologische Tests sowie genetische Untersuchungen und Proteomics (Abbildung 3).
- Abbildung 3: Schematische Darstellung des MARS-Projektes (modifiziert nach einer Abbildung des MPI für Psychiatrie).
